Các Tế Bào Ung Thư Có Thể Trở Nên Bất Tử Như Thế Nào?

 

Một đặc điểm xác định của tế bào ung thư là khả năng bất tử. Thường thì các tế bào bình thường bị giới hạn số lần phân chia trước khi ngừng phát triển. Tuy nhiên, tế bào ung thư có thể vượt qua ngưỡng hạn chế này để hình thành khối u và “qua mặt cái chết” bằng cách tiếp tục nhân đôi (replicate).

Các Telomere* đóng một vai trò thiết yếu trong việc xác định số lần một tế bào có thể phân chia. Telomere là 1 đoạn DNA có trình tự (TTAGGG) lặp lại nhiều lần ở đầu mỗi nhiễm sắc thể, có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ phân tử DNA khỏi các tác động gây hại và sự mất ổn định của hệ genome. Trong chu trình của một tế bào bình thường, quá trình phân bào sẽ khiến cho một phần của telomere bị mất đi. Khi độ dài của telomere đạt tới mức giới hạn thì tế bào sẽ tự chết theo chương trình (apotosis**). Do vậy, độ dài của telomere có thể coi như chiếc đồng hồ sinh học để xác định “tuổi thọ” của tế bào và các cơ quan.

* Telomere là phần cuối của nhiễm sắc thể, một vùng trình tự DNA lặp đi lặp lại. Telomere bảo vệ các đầu của nhiễm sắc thể không bị sờn hoặc rối. Mỗi lần tế bào phân chia, các telomere trở nên ngắn hơn một chút. Cuối cùng, chúng trở nên ngắn đến mức tế bào không thể phân chia thành công nữa, và tế bào sẽ chết.

Trái lại, các tế bào khối u có thể duy trì độ dài của các telomere bằng cách kích hoạt một enzym gọi là telomerase, có chức năng xây dựng lại các telomere trong mỗi lần sao chép.

Telomerase được mã hóa bởi một gen có tên là TERT, một trong những gen thường bị đột biến nhất trong bệnh ung thư. Các đột biến TERT khiến các tế bào tạo ra quá nhiều telomerase và được cho là có thể giúp các tế bào ung thư giữ được độ dài của telomere bất chấp tốc độ tái tạo của chúng cao. Ung thư tế bào hắc tố (Melanoma), một dạng ung thư da ác tính, phụ thuộc nhiều vào telomerase để phát triển và 3/4 bệnh melanoma có đột biến trong telomerase. Các đột biến TERT tương tự cũng xảy ra với các loại ung thư khác.

Điều bất ngờ là, các chuyên gia nghiên cứu phát hiện ra rằng đột biến TERT chỉ có thể giải thích phần nào về tuổi thọ của các telomere trong ung thư tế bào hắc tố. Các đột biến TERT thực sự có kéo dài tuổi thọ tế bào, nhưng không ‘ban’ cho chúng khả năng bất tử. Điều này nghĩa là phải có thứ gì đó khác giúp telomerase có thể làm cho các tế bào phát triển không kiểm soát. Nhưng vẫn chưa thể nói rõ được “cú hit thứ hai” này có thể là thứ gì.

Hai tác giả của bài viết này thuộc nhóm chuyên gia nghiên cứu vai trò của telomere đối với sức khỏe và các loại bệnh như ung thư tại Alder Lab thuộc trường University of Pittsburgh. Trong khi tìm hiểu về các cách mà các khối u duy trì telomere của chúng, nhóm nghiên cứu đã tìm thấy một mảnh ghép khác cho câu đố: một gen khác gắn liền với telomere trong bệnh ung thư tế bào hắc tố (melanoma).

Quý vị có thể xem thêm giải thích về The Cell Cycle (and cancer) ở link này (YouTube)

Nhóm nghiên cứu tập trung vào khối u melanoma, một loại ung thư da, vì loại ung thư này có liên quan đến những người có telomere dài. Họ đã kiểm tra dữ liệu giải trình tự DNA từ hàng trăm người bị ung thư tế bào hắc tố, tìm kiếm các đột biến trong các gen có liên quan tới độ dài của telomere.

Nhóm nghiên cứu đã xác định được một cụm đột biến trong gen có tên là TPP1. Gen này mã hóa cho một trong sáu loại protein tạo thành một phức hợp phân tử có tên là Sheterin, có chức năng bao bọc và bảo vệ các telomere. Thú vị hơn nữa, TPP1 vốn có tác dụng kích hoạt telomerase. Nói cách khác, việc xác định mối liên quan giữa gen TPP1 với các telomere ung thư vốn là điều hiển nhiên. Rốt cuộc, từ hơn một thập niên trước, các khoa học gia đã chỉ ra rằng TPP1 sẽ tăng cường hoạt động của telomerase.

Nhóm nghiên cứu đã tiến hành nghiên cứu xem liệu quá dư thừa TPP1 có thể làm cho tế bào bất tử hay không. Khi họ chỉ đưa protein TPP1 vào tế bào, không có sự thay đổi nào về cái chết của tế bào hoặc độ dài của telomere. Nhưng khi đưa các protein TERT và TPP1 vào cùng một lúc, họ nhận thấy rằng chúng ‘đồng tâm hiệp lực’ để kéo telomere dài ra đáng kể.

Để xác nhận giả thuyết, nhóm nghiên cứu đã chèn các đột biến TPP1 vào các tế bào melanoma bằng công cụ chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9. Họ nhận thấy có sự gia tăng số lượng protein TPP1 mà các tế bào tạo ra, và hoạt động của telomerase cũng tăng theo đó. Cuối cùng, họ quay lại dữ liệu giải trình tự DNA và nhận thấy rằng có 5% số người bị bệnh melanoma có đột biến ở cả TERT và TPP1. Dù đây vẫn là một tỷ lệ đáng kể đối với bệnh ung thư tế bào hắc tố, nhưng cũng có nhiều yếu tố khác góp phần ‘bảo hộ’ telomere trong căn bệnh này.

Phát hiện mới ngụ ý rằng TPP1 có khả năng là một trong những mảnh ghép còn thiếu để giúp tăng cường khả năng của telomerase trong việc duy trì các telomere và khiến cho khối u phát triển và …bất tử.

Nếu đã biết được ung thư sử dụng các gen này trong quá trình nhân đôi và phát triển, các chuyên gia nghiên cứu sẽ tìm cách ngăn chặn, không cho các telomere tiếp tục dài ra nữa, khiến tế bào ung thư chết đi. Khám phá mới không chỉ mở ra cho các khoa học gia một con đường tiềm năng khác để điều trị ung thư, mà còn thu hút sự chú ý tập trung vào một nhóm đột biến không được đánh giá cao ở ngoài ranh giới truyền thống của các loại gen có thể đóng vai trò trong chẩn đoán ung thư.

***