FDA mới đây đã chuẩn thuận cho hai liệu pháp gen dựa trên tế bào để điều trị bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm. Đây cũng là liệu pháp đầu tiên được phê duyệt sử dụng công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR, đánh dấu sự tiến
11 năm trước, các khoa học gia Jennifer Doudna và Emmanuelle Charpentier lần đầu tiên mô tả một phương pháp mới để chỉnh sửa gen, được gọi là CRISPR, trong một bài báo khoa học. Phát hiện mới rất quan trọng và đã giúp cho hai khoa học gia đoạt giải Nobel Hóa học năm 2020: nó có thể thay đổi cách điều trị các căn bệnh di truyền. Vào ngày 8 tháng 12 năm 2023, Cơ Quan Kiểm Soát Thực-Dược Phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thức chuẩn thuận phương pháp điều trị đầu tiên dựa trên công nghệ này ở Hoa Kỳ.
Trong lĩnh vực y học, tốc độ như vậy là vô cùng nhanh chóng. Doudna, giáo sư hóa học, sinh học phân tử và tế bào tại University of California, Berkeley, cho biết: “Thật không thể tin được. Thú vị thay khi thấy liệu pháp này đang được triển khai ở người nhanh chóng, và thật sự là an toàn và hiệu quả.”
Anh đã phê duyệt phương pháp điều trị CRISPR, được gọi là exa-cel (tên thương hiệu: Casgevy), của Vertex Pharmaceuticals và CRISPR Therapeutics (do Charpentier đồng sáng lập), để điều trị cho những người mắc bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm (sickle cell disease) và bệnh thalassemia beta. Những người mắc các bệnh này bẩm sinh có các tế bào máu bất thường về mặt di truyền. Trong trường hợp bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm, các đột biến trong gen mã hóa huyết sắc tố có thể khiến các tế bào máu hình thành hình lưỡi liềm thay vì hình cầu, và làm tắc nghẽn các mạch máu nhỏ, gây ra các cơn đau đớn nguy hiểm và tăng nguy cơ đột quỵ. Bệnh nhân mắc bệnh beta thalassemia bị thiếu máu nghiêm trọng đến mức có thể gây tổn thương các cơ quan. Cả hai bệnh này đều cần phải truyền máu theo chu kỳ và suốt đời. CRISPR có thể giúp làm tăng số lượng tế bào máu khỏe mạnh ở cả hai nhóm bệnh nhân. FDA đã chuẩn thuận exa-cel để điều trị bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm và sẽ ra quyết định về việc điều trị bệnh thalassemia beta vào tháng 3 năm 2024.
Cơ quan cũng phê duyệt một liệu pháp gen truyền thống khác cho căn bệnh này: lovo-cel (tên thương hiệu: Lyfgenia) từ bluebird bio, mang đến cho các bệnh nhân bị hồng cầu hình lưỡi liềm hai cách điều trị mạnh mẽ mới để kiểm soát những cơn đau đớn gây hại đặc trưng của bệnh.
Exa-cel và lovo-cel hoạt động như thế nào?
CRISPR là phương pháp điều trị lý tưởng cho những căn bệnh này vì nó liên quan đến việc chỉnh sửa các gene đột biến qua một lần điều trị duy nhất để chữa trị chức năng. Bác sĩ sẽ trích xuất tế bào gốc của máu (blood stem cells), tạo ra toàn bộ quần thể máu và tế bào miễn dịch của cơ thể, trước tiên là từ tủy xương của người đó, sau đó thu thập chúng từ máu và phát triển những tế bào này trong phòng thí nghiệm. Sau đó, họ chỉnh sửa gene trong các tế bào đó để tăng sản xuất huyết sắc tố thai nhi (fetal hemoglobin), loại huyết sắc tố có khả năng vận chuyển nhiều oxy hơn huyết sắc tố trưởng thành nhưng thường biến mất sau khi sinh.
Các nhà nghiên cứu đã tìm cách tăng nồng độ huyết sắc tố của bào thai sau khi biết được rằng khoảng 10% mọi người tiếp tục sản xuất huyết sắc tố thai nhi một cách tự nhiên trong suốt cuộc đời sau khi trưởng thành và vẫn khỏe mạnh. Trong số đó, những người mắc bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm dường như có biểu hiện nhẹ hơn. Lý thuyết đặt ra là việc tăng lượng huyết sắc tố thai nhi trong máu có thể giúp các tế bào máu khỏe mạnh chiếm ưu thế so với các phiên bản bị lưỡi liềm và giảm đáng kể khả năng các tế bào hình lưỡi liềm liên kết với nhau và làm tắc nghẽn các mạch máu nhỏ. Điều đó đã trở thành nền tảng của exa-cel.
Exa-cel thực hiện điều này bằng cách sử dụng CRISPR để nhắm mục tiêu vào gen tắt huyết sắc tố thai nhi.
Trong khi đó, Lovo-cel sử dụng một loại virus, đã được sửa đổi sao cho không thể gây bệnh, để đưa vào một gen mới tạo ra huyết sắc tố bắt chước phiên bản khỏe mạnh, có thêm tính năng chống các tế bào lưỡi liềm gắn kết lại với nhau. Rich Colvin, giám đốc y khoa của bluebird cho biết, các tế bào hình lưỡi liềm có khuynh hướng hình thành các chuỗi dài và cứng, có thể làm tắc nghẽn mạch máu và gây đau đớn, nhưng huyết sắc tố của lovo-cel sẽ “phá vỡ chuỗi khiến cho chúng không thể tạo thành các chuỗi dài nữa.” Kết quả cuối cùng là bệnh nhân có nhiều tế bào máu khỏe mạnh hơn, không bị hình thành chuỗi tế bào lưỡi liềm, ít dẫn tới tắc nghẽn gây đau đớn hơn.
Quyết định của FDA
Khi đưa ra quyết định về exa-cel, FDA đã xem xét một nghiên cứu trên 31 bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm đã trải qua nhiều lần bị tắc nghẽn mạch máu. Sau khi được điều trị exa-cel, 29 người không còn bị những cơn đau như vậy trong một năm. Mặc dù vẫn chưa rõ tác dụng sẽ kéo dài bao lâu, nhưng các chuyên gia hy vọng rằng những kết quả ban đầu này có thể giúp bệnh nhân không còn phải túc trực trong bệnh viện suốt với những cơn đau đớn. Đối với lovo-cel, cơ quan này đã xem xét một nghiên cứu gồm 32 bệnh nhân; 28 người không còn bị cơn đau nào trong suốt thời gian nghiên cứu kéo dài hai năm.
FDA cũng xem xét các hiệu ứng phụ có thể xảy ra. Trong trường hợp của CRISPR, hiệu ứng phụ nguy hiểm nhất là chỉnh sửa ngoài mục tiêu, trong đó CRISPR làm thay đổi các gen sai mục tiêu hoặc sửa đổi các gen có thể khiến tế bào bắt đầu phân chia vượt tầm kiểm soát phát triển thành khối u. Cho đến nay, những bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp này đều chưa gặp phải những hiệu ứng phụ nghiêm trọng như vậy hoặc các hiệu ứng phụ nghiêm trọng khác.
Còn với lovo-cel, một trong những lo ngại lớn nhất là gene tạo ra huyết sắc tố khỏe mạnh được chèn vào; Colvin cho biết các nghiên cứu tính đến nay cho thấy gene này được chèn vào tới ba lần trong một tế bào duy nhất, điều này dường như không khiến tế bào bắt đầu phân chia bất thường. Nhưng “chỉ có thời gian mới có thể cho chúng ta biết các sửa đổi gene hay mang tới lợi hay hại nhiều hơn,” bác sĩ Markus Mapara, giám đốc chương trình cấy ghép tủy xương và liệu pháp tế bào dành cho người lớn tại NewYork-Presbyterian/Columbia cho biết. FDA đã yêu cầu cả hai công ty theo dõi bệnh nhân trong 15 năm để ghi lại bất kỳ tác động dài hạn tiềm ẩn nào của các liệu pháp, bao gồm cả bệnh ung thư.
Điều trị một lần, nhưng hành trình rất gian nan
Dù cả hai liệu pháp đều có thể thay đổi cuộc sống, quá trình điều trị là một hành trình vất vả suốt nhiều tháng. Cả hai thủ tục đều bao gồm gần một năm làm các kiểm tra, xét nghiệm và thủ tục, bao gồm một cuộc cấy ghép tủy xương xâm lấn. Để đủ điều kiện cho một trong hai liệu pháp, bệnh nhân cần phải trên 12 tuổi và đã từng bị tắc nghẽn nhiều lần do bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm.
Bước đầu tiên là một loạt các đợt truyền máu trao đổi, trong đó một số tế bào hình lưỡi liềm được thay thế bằng các tế bào khỏe mạnh. Thủ tục ngoại trú này diễn ra trong vòng ba đến bốn tháng, tạm thời sẽ làm giảm tình trạng viêm và nguy cơ tắc nghẽn và các đơn đau dày vò trước khi điều trị.
Khi mức độ tế bào hình lưỡi liềm giảm xuống đủ thấp, bệnh nhân phải vào bệnh viện để bác sĩ có thể thu thập đủ tế bào gốc từ tủy xương của họ, rồi mang đi chỉnh sửa bằng CRISPR hoặc sửa đổi để tạo ra huyết sắc tố khỏe mạnh, sau đó đưa trở lại vào cơ thể bệnh nhân. Bởi vì tủy xương ở bệnh nhân hồng cầu hình lưỡi liềm không khỏe mạnh như ở người bình thường, nên có thể phải mất vài chu kỳ thu thập và một số bệnh nhân thậm chí có thể không sản xuất đủ tủy để đủ điều kiện điều trị.
Nếu các bác sĩ có thể thu hồi đủ tế bào gốc, chúng sẽ được chuyển đến phòng thí nghiệm của Vertex và bluebird, nơi các khoa học gia thực hiện chỉnh sửa CRISPR, quá trình này có thể mất từ 8 đến 12 tuần, hoặc liệu pháp gene để các tế bào có thể bắt đầu sản xuất huyết sắc tố khỏe mạnh.
Sau khi CRISPR hoặc tế bào điều trị gen đã sẵn sàng, bệnh nhân sẽ được hóa trị liều cao để loại bỏ tủy xương hiện có và nhường chỗ cho các tế bào mới đã qua chỉnh sửa, sau đó sẽ tạo ra một quần thể máu và tế bào miễn dịch khỏe mạnh. Phần hóa trị này có thể là phần khó khăn nhất trong toàn bộ quy trình – thậm chí còn khó khăn và có thể độc hại hơn cả exa-cel hoặc lovo-cel. Nó cũng có thể đau đớn tột cùng.
Ba đến bốn ngày sau hóa trị, bệnh nhân sẽ được truyền CRISPR hoặc tế bào chỉnh sửa gene. Sau đó, bệnh nhân phải nằm trong bệnh viện thêm 4 đến 6 tuần nữa để các bác sĩ theo dõi tình trạng và đánh giá tốc độ sinh sôi của các tế bào máu khỏe mạnh.
Thắp lên niềm hy vọng mới
Dù thủ tục có gian nan đến đâu, chúng đều có thể đáng giá với hầu hết bệnh nhân, vì họ sẽ được giải thoát khỏi những cơn đau đớn và thậm chí còn có khả năng khỏi bệnh. Trong các bệnh nhân tham gia thử nghiệm CRISPR của Bhatia, bà nói rằng khoảng một nửa tế bào huyết sắc tố của họ trở nên khỏe mạnh và một nửa vẫn bị lưỡi liềm – nhưng bấy nhiêu đã đủ để họ có thể ra khỏi bệnh viện và đi học, đi làm trở lại.
Azar cho biết, các phương pháp điều trị này mang đến những lựa chọn mới cho những bệnh nhân vốn chẳng có nhiều quyền lựa chọn. Hydroxyurea, một loại thuốc được sử dụng để điều trị một số bệnh ung thư, là loại thuốc hiệu quả duy nhất để điều trị bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm; nhưng bệnh nhân phải dùng thuốc hàng ngày để kiểm soát các cơn đau đơn. Cũng có thể cấy ghép tủy xương để thay thế tế bào hình lưỡi liềm bằng tế bào khỏe mạnh, nhưng cần phải tìm được người hiến tủy phù hợp với bệnh nhân, mà điều này là rất khó. Phù hợp nhất là từ những người có quan hệ họ hàng – nhưng cũng chỉ có 25% khả năng anh chị em là người phù hợp, và vì bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm là do di truyền nên càng ít có khả năng để tìm được một người hiến tặng là anh chị em khỏe mạnh. Việc cấy ghép từ những người hiến tặng không có quan hệ họ hàng sẽ có hiệu quả thấp hơn nhiều.
Hầu hết các bác sĩ chuyên trị bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm đều tin rằng đối với nhiều bệnh nhân, cả hai phương pháp điều trị đều có tác dụng tốt như nhau trong thời gian ngắn. Một phương pháp điều trị có thể chữa khỏi bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm cũng có thể giúp bệnh nhân tránh được những tổn thương dài hạn cho các cơ quan do căn bệnh gây ra.
Bệnh nhân được điều trị càng sớm thì càng có cơ hội tiếp tục cuộc sống với các cơ quan còn khỏe mạnh. Thí dụ, các tế bào hình lưỡi liềm có thể làm tổn thương xương và “khi mô đã chết, nó sẽ không thể phục hồi được.” Nên liệu pháp điều trị mới mang đến niềm hy vọng mới cho các bệnh nhân, cho họ có cơ hội điều trị bệnh tình trước khi các cơ quan trong cơ thể bị tổn thương nghiêm trọng.
VB/Cung Đô biên dịch
Nguồn: “FDA Approves First CRISPR Treatment in U.S.” được đăng trên trang Time.com.
Gửi ý kiến của bạn
