Nghiên Cứu Mới: Tại Sao Các Tế Bào Ung Thư Có Thể Chịu Được Môi Trường Khắc Nghiệt Để Phát Triển?

 

Tựa như cỏ dại mọc ngoài vườn, thật không dễ để loại bỏ tận gốc các tế bào ung thư trong cơ thể một khi chúng sinh sôi. Mà các tế bào ung thư thì cứ không ngừng sinh sôi, ngay cả khi đã bị tiêu diệt đáng kể bằng trị liệu hoặc phẫu thuật. Chỉ với vài tế bào ung thư ít ỏi cũng có thể tạo ra các cụm vi khuẩn (colony) mới để rồi phát triển vượt ra bên ngoài và hút cạn nguồn dinh dưỡng nơi chúng ‘chiếm cứ.’ Chúng cũng có khuynh hướng ‘chu du’ tới những nơi không được chào đón, tạo ra những cụm vi khuẩn di căn tới những vùng xa xôi so với khối u ban đầu, thậm chí còn khó phát hiện cũng như loại bỏ hơn.

 

Để giải thích cho việc tại sao các tế bào ung thư có thể chịu được môi trường khắc nghiệt để phát triển, chúng ta có thể nghĩ tới một câu người ta vẫn thường nói: Cái gì không giết được chúng sẽ khiến chúng mạnh mẽ hơn.

 

Ở giai đoạn ban đầu khi khối u thành hình, ngay cả trước khi chẩn đoán ra ung thư, các tế bào ung thư riêng lẻ thường nhận thấy chúng đang ở trong môi trường nghèo nàn chất dinh dưỡng, oxy hoặc protein liên kết (adhesive protein), thứ giúp chúng gắn vào một khu vực của cơ thể để phát triển. Dù hầu hết các tế bào ung thư sẽ nhanh chóng chết đi khi đối mặt với những điều kiện khắc nghiệt như vậy, vẫn có một số ít có thể thích nghi và có khả năng hình thành một cụm vi khuẩn tạo khối u để rồi cuối cùng sẽ trở thành căn bệnh ác tính.

 

Một nhóm nghiên cứu đến từ Đại học California, San Diego, đang tìm hiểu xem những áp lực về môi trường vi mô này ảnh hưởng đến sự khởi phát và tiến triển của khối u như thế nào. Họ phát hiện ra rằng các môi trường vi mô (microenvironment) khắc nghiệt của cơ thể có thể ‘thúc ép’ một số tế bào ung thư vượt qua áp lực cô lập và khiến chúng ‘lão luyện’ hơn trong việc khởi xướng và hình thành các cụm vi khuẩn mới. Hơn nữa, những tế bào ung thư này thậm chí có thể thích nghi tốt hơn với các điều kiện khắc nghiệt và áp lực mà chúng gặp phải trong quá trình tạo di căn ở các vùng khác của cơ thể, hoặc sau khi chúng trải qua các phương pháp điều trị bằng hóa trị hoặc phẫu thuật.

 

 

Nhóm nghiên cứu tập trung vào ung thư tuyến tụy, một trong những bệnh ung thư nguy hiểm nhất, nổi tiếng là có khả năng chống lại hóa trị và thường không thể chữa trị khỏi bằng phẫu thuật. Gần 90% bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy sẽ bị tái phát hoặc di căn trong vòng 5 năm sau khi chẩn đoán.

 

Nhóm nghiên cứu muốn tìm hiểu xem sự hình thành khối u bị ảnh hưởng như thế nào bởi cái gọi là “áp lực cô lập,” khi các tế bào bị thiếu chất dinh dưỡng hoặc nguồn cung cấp oxy do hệ thống mạch máu hoạt động kém hoặc do chúng không thể hưởng lợi từ việc tiếp xúc với các tế bào ung thư gần đó. Để nghiên cứu cách các tế bào ung thư ứng phó với những tình huống này, nhóm nghiên cứu đã tái tạo lại các kiểu áp lực cô lập khác nhau trong nuôi cấy tế bào, họ thử nghiệm ở chuột và trong các mẫu bệnh phẩm bằng cách rút đi oxy và chất dinh dưỡng của chúng, hoặc cho chúng tiếp xúc với các loại thuốc hóa trị liệu. Sau đó, họ đo xem gen nào được bật hoặc tắt trong các tế bào ung thư tuyến tụy.

 

Nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng những tế bào ung thư tuyến tụy phải trải qua các điều kiện áp lực cô lập sẽ tạo ra một thụ thể mới trên bề mặt của chúng mà các tế bào ung thư không trải qua ‘sóng gió’ sẽ không có: thụ thể axit lysophosphatidic 4, hay LPAR4, một loại protein liên quan đến sự phát triển của khối u.

 

Khi các tế bào ung thư bị buộc phải tạo ra LPAR4 trên bề mặt của chúng, chúng có thể hình thành các cụm vi khuẩn mới nhanh hơn từ hai đến tám lần so với các tế bào ung thư trung bình trong điều kiện áp lực cô lập. Ngược lại, việc ngăn chặn các tế bào ung thư tạo ra LPAR4 khi chúng bị căng thẳng sẽ làm giảm khả năng hình thành các cụm vi khuẩn mới từ 80% đến 95%. Những phát hiện này cho thấy khả năng các tế bào ung thư tạo ra LPAR4 khi chúng trải qua áp lực là cần và đủ để thúc đẩy sự khởi phát khối u (tumor initiation).

 

 

Nhóm nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng LPAR4 giúp các tế bào ung thư đạt được khởi phát khối u bằng cách giúp chúng có khả năng tạo ra một mạng lưới các đại phân tử, hay mạng lưới ma trận ngoại bào (extracellular matrix network), điều này giúp chúng có khả năng liên kết trong một môi trường khắc nghiệt. Khi đã có thể tạo ra một mạng lưới ma trận, các tế bào ung thư có LPAR4 bắt đầu xây dựng các hốc hỗ trợ khối u (tumor-supporting niche) của riêng chúng, các ‘hốc’ này giúp chúng né được các áp lực cô lập.

 

Một thành phần quan trọng của ma trận ngoại bào này được xác định là fibronectin. Khi protein này liên kết với các thụ thể gọi là integrins trên bề mặt tế bào, nó sẽ kích hoạt một loạt các sự kiện dẫn đến biểu hiện của các gen mới thúc đẩy sự hình thành khối u, khả năng chịu đựng áp lực và tiến triển ung thư. Cuối cùng, các tế bào ung thư khác ‘đầu quân’ vào mạng lưới ma trận giàu fibronectin và cứ thế, một cụm vi khuẩn vệ tinh mới hình thành.

 

Nếu cho rằng các tế bào khối u với LPAR4 có thể nhanh chóng tạo ra ma trận hỗ trợ khối u của riêng chúng, thì tức là LPAR4 cũng có thể giúp cho các tế bào khối u riêng lẻ vượt qua các áp lực cô lập và có thể sống sót trong dòng máu, hệ thống bạch huyết liên quan tới các phản ứng miễn dịch hoặc các cơ quan ở vùng khác của cơ thể khi di căn.

 

Điều quan trọng là, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng áp lực cô lập không phải là cách duy nhất để kích hoạt LPAR4. Việc cho các tế bào ung thư tuyến tụy tiếp xúc với các loại thuốc hóa trị, được thiết kế để gây áp lực lên các tế bào ung thư, cũng làm cho LPAR4 sinh sôi trên các tế bào ung thư. Phát hiện này giải thích cho câu hỏi làm thế nào mà các tế bào khối u lại có thể phát triển khả năng kháng thuốc.

 

 

Quan trọng là phải hiểu được cách cắt đứt chuỗi các sự kiện khiến cho các tế bào ung thư trở nên ‘lì đòn,’ bởi vì nó mở ra cánh cửa cho các phương pháp điều trị mới trong tương lai.

 

Nhóm nghiên cứu hiện đang xem xét các chiến lược tiềm năng để ngăn các tế bào ung thư tận dụng ma trận fibronectin để giúp chúng tăng khả năng ‘chịu trận,’ bao gồm cả các loại thuốc có thể nhắm mục tiêu vào các thụ thể liên kết với fibronectin trên bề mặt tế bào khối u. Một trong những loại thuốc này sẽ sớm được đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Các chiến lược khác bao gồm ngăn chặn các tế bào ung thư có thể tạo ra LPAR4 khi chúng ‘đánh hơi’ thấy áp lực, hoặc can thiệp vào các tín hiệu thúc đẩy tạo ra ma trận fibronectin.

 

Đối với những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ung thư tuyến tụy, cần phải tìm ra cách cải thiện hiệu quả của phẫu thuật hoặc hóa trị. Cũng giống như việc làm cỏ trong vườn, điều này có thể đòi hỏi phải giải quyết vấn đề từ nhiều hướng cùng một lúc.