Phát Minh Và Ứng Dụng Y Học Với Bản Đồ Gene Nhân Loại

Một thời điểm đặc biệt đối với những nhà làm nghiên cứu sinh-học nói riêng, và cho toàn nhân loại nói chung đã xẩy ra trong tuần qua. Đó là về việc công bố kết quả công trình nghiên cứu bộ gene của người do Celera Genomics và Chương Trình Nghiên Cứu Bộ Gene Người của Viện Nghiên Cứu Quốc Gia Hoa Kỳ (National Institute of Health's National Human Genome Research Institute) hoàn thành. Chúng tôi xin đóng góp vài nét về tin thời sự và tóm lược những điểm chính về thành quả khoa học này vì có tầm ảnh hưởng quan trọng và rộng lớn đến y tế và xã hội.

A- Mục Đích Ngiên Cứu Bộ Gene của Người:
Gene là đơn vị nền tảng của sinh học. Gene nằm trong nhân tế bào do DNA (Deoxy Nucleotide Acid) tạo nên và gồm bốn yếu tố hóa học: A (adenine), C (cytosine), G (guanine) và T (thymine). Gene được coi như đầu não điện tử của tế bào và có nhiệm vụ loan truyền các tín hiệu để điều hành những sinh hoạt đa dạng của tế bào. Nói một cách tổng quát, có rất nhiều gene và mỗi gene có một chức năng trong tế bào. Việc tìm hiểu số lượng gene cũng như tổ chức của các hệ thống gene trong con người là điều tất yếu để mang lại những tiến bộ mới và quan yếu của bộ môn sinh học.

Việc tìm hiểu bộ gene đã qua nhiều tiến trình. Ứng dụng kỹ thuật cloning DNA, các gene được tìm kiếm theo từng bệnh và theo từng đề tài nghiên cứu của mỗi phòng thí nghiệm. Gene về các bệnh ung thư (cancer) do những nhóm nghiên cứu về ung thư tìm ra, gene về bệnh cao huyết áp, phôi sinh, lão hóa vân vân... do mỗi chuyên khoa từng ngành thu hoạch được. Từ việc phát triển kỹ thuật DNA đầu thập niên 1980 đến nay, đã có một số gene được khám phá, và sự nghiên cứu về những gene này mang lại nhiều tiến bộ cho sự hiểu biết về bệnh lý và những ứng dụng hữu ích về trị liệu trong y học. Sự phát triển rất nhanh của kỹ nghệ sinh học (biotechnology companies) là những dẫn chứng điển hình. Tuy nhiên số lượng gene này còn rất ít ỏi so với số gene tiềm tàng trong tế bào chưa được khám phá. Tới nay, có khoảng vài ngàn gene được báo cáo lẻ tẻ do công trình nghiên cứu từ các phòng thí nghiệm trong khoảng 100,000 gene được ước lượng cho tế bào. Trên thực tế, số gene rất khó xác định vì chỉ chiếm một tỷ lệ rất nhỏ của tổng số lượng lớn DNA của tế bào. Nếu dùng phương thức cổ điển nghĩa là clone từng gene một, thì người ta ước tính sẽ cần nhiều thế kỷ và rất tốn kém. Để đáp ứng như cầu tiến bộ, chương trình nghiên cứu toàn Bộ Gene Con Người (The Human Genome Project) đã được hoạch định từ giữa thập niên 1980 và ra đời tháng 10 năm 1990 do sự khởi xướng của Tiến sĩ James Watson, cũng là cha đẻ của cấu trúc DNA.

Chương trình nhằm mục đích thiết lập trình tự (sequence) toàn thể DNA của tế bào, sắp xếp các trình tự này cho đúng thứ tự và từ đó kết hợp với các phương thức khác để đi đến việc xác định số lượng gene, vị trí và cấu trúc của các gene trong tế bào. Tốn phí là 3 tỷ Mỹ kim. Về phương diện kỹ thuật, đây là một chương trình có tầm mức vĩ đại do sự phối hợp gần 15 năm qua của nhiều trung tâm nghiên cứu bộ gene (human genome center) trên thế giới gồm Hoa Kỳ, Nhật Bản, Anh, Pháp, Đức, Trung Hoa và một số nước khác. Ngoài chương trình trên, gần đây, một số “hãng sinh-học chuyên về bộ gene người” (genomic companies) được thành hình vì giá trị kinh tế quan trọng của hệ thống bộ gene. Sự nhập cuộc của các hãng này đã tạo nên một bầu không khí thi đua ngoạn mục cho việc khai phá bí mật về bộ gene của nhân loại.

B- Kết Quả về Bộ Gene của Người: Những người dẫn đầu.
Tại Tòa Bạch Ốc, ngày 26 tháng 8, 2000, hai khoa học gia Hoa Kỳ, Craig Venter, J. và Francis Collins, đã cho công bố kết quả bộ gene con người với sự hiện diện của Tổng thống Bill Clinton. Một điểm đặc biệt là Tiến sĩ Venter là đại diện của Celera Genomics, một hãng tư mới được thiết lập năm 1997. Tiến sĩ Collins là Giám Đốc của Chương Trình Nghiên Cứu Bộ Gene của Người tại Học Viện Y Tế Quốc Gia Hoa Kỳ (NIH). Việc tham gia của Tiến sĩ Venter đã làm thay đổi cuộc diện tranh đua đã sẵn sôi-động của chương trình nghiên cứu lớn này. Tiến sĩ Venter đã nghiên cứu về bộ gene tại NIH và sau đó tại The Human Genome Sciences Inc., trước khi lập hãng Celera Genomics (tiếng La Tinh, có nghĩa là rất nhanh). Tuy nhập cuộc sau và với ngân khoản giới hạn 200 triệu cho dự án, Tiến sĩ Venter đã đạt thành quả với kỷ lục sau 3 năm ở hãng Celera Genomics để dẫn đầu việc báo cáo cho cộng đồng khoa học và thế giới về cấu trúc bộ gene của người. Bí quyết mang lại thành công độc nhất vô nhi này của Tiến sĩ Venter: quyết trí, nhiệt tâm (determination, enthusiasm) và sáng kiến (visionary).

Một điều lý thú đối với người Việt là, Tiến sĩ Venter đã ở Việt Nam trong giai đoạn Tết Mậu Thân, 1968. Kinh nghiệm Việt Nam đã tạo ông trở thành một người gang thép trong những thử thách và nhiệt tâm trong đời sống. Ông cho biết chiến tranh Việt Nam đã giúp ông biết quý trọng từng giờ phút của đời sống và công việc. Châm ngôn sống của Tiến sĩ Venter: “Bạn hãy coi mọi giây phút, mọi ngày của đời sống như một mục tiêu hoàn hảo bạn cần đạt được”. Về tổ chức, ông đã kết hợp với PE Biosystems để có một bộ máy điện toán cực mạnh cho việc thiết lập bộ gene. Giám đốc Collins là đại diện của Chương Trình Nghiên Cứu Bộ Gene Người của Hoa Kỳ, một chương trình có đóng góp từ nguyên thủy và có ảnh hưởng lớn về phương diện quốc tế.

Theo kết quả công bố thì bộ gene của chúng ta có 3.12 tỷ nucleotide và 97% tổng số nucleotide đã được xác nhận trình tự (sequence), trong đó 85% số trình tự này đã được đặt đúng thứ tự (map). Khoảng 3% trong số lượng DNA có genes, phần còn lại 97% là DNA “không có công dụng” (non-functional DNA). Trong tỷ số 3% DNA này có khoảng 60,000-100,000 gene. Theo một hãng genomics khác, The Human Genome Sciences Inc., thì số lượng gene có thể trên 120,000. Bộ gene của chúng ta rất giống nhau, tới 99.9%, dù khác biệt chủng loại. Người ta hy vọng số trình tự còn lại và số DNA chưa được sắp xếp sẽ được thực hiện trong thời gian sắp tới. Số lượng này tuy nhỏ nhưng nằm ở phần rất khó lập trình tự (sequence). Việc xác định các gene dựa trên các trình tự vừa thiết lập sẽ cần một thời gian dài, vì các trình tự này cần được chứng minh có hoạt tính (function) gene.

Để có khái niệm về mức độ phức tạp của bộ gene, chúng ta có thể tưởng tượng là nếu các trình tự (sequence) của bộ gene được in ra sách thì sẽ cần khoảng 200 bộ và mỗi bộ dày 500 trang, trong đó chỉ có khoảng 3 ngàn trang có gene và nằm rải rác trong 200 bộ sách. Gene của chúng ta gần giống với gene của nhiều động vật về số lượng và cấu trúc, như chuột cũng có khoảng 80,000 genes. DNA gần nhất với người là của hắc-tinh-tinh (chimpanzees) có 98% đồng số (sequence homology). Trong sinh vật, số lượng gene của tế bào giảm đi. Thí dụ ký sinh trùng có khoảng 20,000 gene, nam (yeast) có 6,000 gene và vi khuẩn lao có 4,000 gene. Báo cáo mới đây cho biết tìm được gene ở vị trí “không có công dụng” (nghĩa là không hy vọng có gene). Đây có thể là một khám phá lý thú vì nó cho biết còn nhiều bí ẩn có thể rất giá trị của bộ gene và hy vọng bản đồ gene sẽ dẫn chúng ta tìm được thêm nhiều giải đáp mới cho sinh học. Nhiều tin tức trên rất gần với các ước tính từ những nghiên cứu tiến-kỳ của chương trình nghiên cứu bộ gene người. Tuy nhiên, những ước tính này không có hệ thống và có những dữ kiện chính xác để có thể ứng dụng được.

Thành quả của chương trình nghiên cứu toàn bộ gene con người đã thiết lập được hầu hết mọi trình tự DNA (sequence) và đã xác định sự sắp xếp của các trình tự này theo đúng chi tiết của bộ gene trong tế bào. Nói giản dị hơn, ngày nay chúng ta có “một bản đồ chi tiết về bộ gene” để những nhà nghiên cứu có thể đi từ điểm này đến điểm kia mà không bị lạc. Ngoài ra, gene cũng như một xã hội, có từng khu vực và từng nhóm, bản đồ gene giúp các nhà nghiên cứu biết được đặc tính từng khu vực và sự liên kết của các nhóm genes với nhau. Một bản đồ như vậy, đương nhiên là một kim chỉ nam quan trọng và thiết yếu cho nhiều chương trình nghiên cứu và hứa hẹn sẽ mang lại những khám phá tân kỳ. Những ứng dụng của các khám phá này được tiên đoán là sẽ làm cách mạng hóa sinh học và đưa đến những tiến bọ mới cho xã hội trong kỷ nguyên này.

C- Những Ứng Dụng:
Sẽ có hằng hà sa số những ứng dụng của bộ gene con người trong các công trình nghiên cứu hiện tại và tương lai. Như đã nói ở trên, kết quả của trình tự bộ gene là một bản đồ chỉ đường, nên nó cần được phối hợp với những hệ thống nghiên cứu khác trong việc tìm tòi khảo cứu. Sự phối hợp này có thể ở địa hạt tế bào (cell biology) để hiểu biết chi tiết về chức năng của tế bào; hoặc ở địa hạt bệnh lý (pathology), di truyền (genetics) để tìm kiếm các gene liên hệ đến bệnh lý. Những áp dụng ở lãnh vực trị liệu (therapeutics) hoặc ở lãnh vực môi sinh (ecology) sẽ giúp làm gia tăng sự hoàn bị của việc điều trị, cũng như gia tăng phẩm chất đời sống. Các ảnh hưởng của bản đồ bộ gene người trong khía cạnh xã hội học như tạo giống chọn lọc (eugenics) và tạo người (human cloning) cũng đang là đề tài thảo luận sôi nổi trong dân gian. Trong bài này, tôi xin tóm lược một số những ứng dụng và những nghiên cứu hiện tại có liên hệ đến y tế về kết quả bộ gene của chúng ta.

1- Bản đồ gene và việc chẩn đoán bệnh lý:
Gene là nền tảng của tế bào, tế bào là đơn vị căn bản của cơ thể, cho nên có thể nói rằng khi biết được bản đồ gene thì cũng biết được tình trạng của cơ thể. Có những thay đổi trên bản đồ gene liên hệ đến tình trạng bệnh lý của con người và sẽ giúp các chuyên gia tiên đoán được bệnh lý trước khi bệnh phát hiện. Từ gần hai thập niên qua, nghiên cứu di truyền học đã đóng góp nhiều trong việc xác định sự thay đổi (mutation) của các gene. Những thay đổi này bao gồm nhiều hình thức bệnh lý từ ung thư (cancer), huyết áp, tiểu đường đến các bệnh tâm thần. Ngoài ra, trong bộ gene của ỗi cá nhân có những thay đổi rá nhỏ. Sự thay đổi này được gọ là “thay đổi một đơn vị nucleotide” hay “single nucleotide polymorphisms” (SNPs, phát âm là snips). Về phương diện phân tích, những thay đổi nhỏ này có một giá trị đặc biệt vì SNPs có thể liên hệ đến các gene quan trọng. Giới y khoa thường gặp khó khăn trong vấn đề dược phẩm trị liệu, khi dùng cho một số cá nhân thì có kết quả, nhưng đối với một số cá nhân khác thì không hiệu quả hoặc có sai lệch (side effects). Quan niệm này đã có trong Đông y, theo đó thì mỗi người có một tạng và cần được cắt thuốc riêng. Ngày nay SNPs được coi là một trong những yếu tố chính và di truyền gây sự khác biệt này. SNPs đang được khảo cứu chi tiết cho dược phẩm trị liệu ở các chủng tộc và cá nhân, ngoài việc khảo cứu những gene mới.

Từ những thành tích đạt được, trong tương lai, việc xử dụng bản đồ gene sẽ trở thành thông dụng và là một văn kiện quan trọng của hồ sơ bệnh lý (clinical data) ở các trung tâm y tế. Cá Y, Nha, Dượv Sĩ sẽ dựa trên bản đồ gene để thẩm đoán bệnh lý và chọn lựa phương cách chữa trị, cùng với những phương thức thường lệ.

2- Tìm các gene liên hệ đến bệnh lý:
Còn rất nhiều bệnh lý mà chưa biết được nguyên nhân, theo nghĩa sinh-học phân tử là chưa tìm được gene. Ngày nay nhiều bệnh di truyền đã có só phỏng đoán (gene loci) ở trên bản đồ gene, nhưng số phỏng đoán này thường rất lớn và có thể phải mất nhiều năm mới xác định được gene. Bản đồ gene sẽ giúp cho biết các gene ở trong loci và sẽ được coi là gene khả nghi (candidate genes) để xác định liên hệ của gene với bệnh lý. Ở mức nghiên cứu rộng lớn hơn, viện nghiên cứu DeCODE dùng những mẫu gene (gene markers) của bản đồ và kết hợp với văn kiện bệnh lý toàn nước Iceland (Iceland national clinical database) để tìm gen cho bệnh ung thư (cancer) và các bệnh hiểm nghèo khác. Với kỹ thuật “DNA-chip và chuỗi” (microarry), hàng chục ngàn gene markers có thể được xét cho một mẫu phẩm bệnh lý. Sự thay đổi của các mẫu gene này giúp xác định liên quan của các nhóm gene và bệnh, thay vì tìm từng gene một.

3- Tìm các gene và dươc phẩm có tính chất trị liệu:
Trong khi một số gene gây bệnh, có nhiều gene có khả năng ngừa hoặc kháng bệnh. Với bản đồ gene, các phương cách tìm gene có tính chất trị liệu sẽ được thực hiện ở quy mô rộng lớn hơn so với phương thức thông thường. Pharmacogenomics đã được ra đời để đáp ứng những khám phá mới của bộ gene con người cho khoa học dược khoa. Với khả năng có thể hoạt hóa (express) tất cả mọi protein của tế bào, việc khảo cứu dược khoa đang bước vào kỷ nguyên mới. Các phương pháp này nhằm tìm những dược phẩm có dược tính chuyên biệt hơn và cũng nhằm giảm thiểu tốn phí cũng như thời gian của việc nghiên cứu dược phẩm (thường là từ 10 tới 20 năm và tốn kém nhiều triệu Mỹ kim). Dựa trên nguyên tắc các dược liệu cần tác động trên protein để biểu hiện hoạt tính, một số chương trình thí nghiệm đã áp dụng thành công hệ thống “protein-chip” để khảo cứu các hóa chất trong việc tìm kiếm dược liệu mới. Hàng chục ngàn protein có thể đặt lên một chip và hàng trăm hóa chất có thể được xử dụng để tìm những tác động có thể có. Ngoài việc tìm kiếm dược liệu mới, người ta cũng tiên liệu rằng các phương thức nghiên cứu này se3 giúp loại được những dược phẩm có những hiệu quả không tốt (side effects). Việc xử dụng kỹ thuật SNPs cũng sẽ có một vị thế quan trọng trong việc ứng dụng bản đồ gene cho dược khoa trị liệu. Ngành nghiên cứu dược khoa dựa trên gene (pharmacogenomis) đang có nhiều hứa hẹn phát hiện được những dược phẩm có ứng dụng hữu hiệu và an toàn hơn.
Gene có nhiều yếu tố trị liệu cũng có thể tìm được dựa trên những tiêu chuẩn chọn lọc. Thí dụ điển hình là phương thức chọn gene dựa trên tính ngoại tiết (secretion) hoặc có tính tác động với nhau (protein-protein interaction). Còn nhiều phương thức khác như “dùng hoạt tính của gene” (functional genomics) để xác định genes có tính chất trị liệu. Ngoài ra, vì cấu trúc của protein (protein structure) đóng vai trò quan yếu trong hoạt tính của gene, nên “phương pháp khảo cứu cấu trúc protein” (proteonomics) cũng sẽ là một cống hiến quan trọng cho việc xác định gene và chức năng trị liệu.

4- Điện-toán sinh-học (bio-informatics):
Đây là bộ môn mới mẻ của sinh học nhưng cũng là bộ môn có rất nhiều hứa hẹn cho y học. Bộ môn này là sự kết hợp của sinh-học và điện-toán nên còn được gọ là computational biology. Chúng ta biết tế bào là một mạng lưới sinh học (biological network) rất năng động và phức tạp. Một trong những chủ điểm của điện-toán sinh-học (bio-informatics) là nhằm tìm hiểu cấu trúc và hoạt động của các gene trong mạng lưới sinh học này. Mạng lưới sinh học do sự hội tụ và tác động của nhiều gene. Với bản đồ gene và với các tiến bộ kỹ thuật của gene-chip, điện toán sinh học dùng thiết lập mạng lưới này cho nhiều bệnh lý. Trong thực tế, các bệnh lý liên hệ đến nhiều gene, chứ không do một gene. Dược phẩm trong tương lai sẽ nhằm vào việc hoàn chỉnh toàn bộ gene của mạng lưới sinh học nhằm mục đích đạt được những kết quả trị liệu có hiệu năng tối đa. Ngoài ra, điện-toán sinh-học còn nhằm mục đích phân tích sự khác biệt gene và hoạt-tính của gene ở từng cá nhân để đưa đến việc “trị liệu chuyên biệt cho từng cá thể” (individualized therapy).

Tóm lược, bản đồ gene sẽ có những tương quan mật thiết với y khoa từ vấn đề nghiên cứu cơ bản đến ứng dụng lâm sàng. Việc xử dụng các đột biến, SNPs sẽ mang lại nhiều tiên đoán và chuẩn đoán hữu dụng về bệnh lý; việc xác định được các gene gây bệnh hoặc trị bệnh sẽ giúp cho việc chữa trị được chuyên biệt để có hiệu quả cao. Sự phát triển của điện-toán sinh-học sẽ mang lại những kiến thức phân tử sinh học ở dạng phức hợp, và từ đó đưa đến việc trị liệu hoàn hảo hơn.

D- Vài Cảm Nghĩ:
Việc công bố bản đồ gene của người kết thúc một thành quả lớn của Celera Genomics và của Viện Nghiên Cứu Quốc Gia Hoa Kỳ. Ở khía cạnh rộng lớn hơn, đây cũng là thành công của rất nhiều trung tâm nghiên cứu sinh học ở khắp nơi trên thế giới vì đã có những đóng góp liên tục vào việc tiến bộ của ngành tân sinh học, nhất là trong hai thập niên cuối thế kỷ 20. Ngoài tính chất khoa học quy mô, chương trình nghiên cứu bộ gene của người còn mang một giá trị đặc biệt vì chương trình này từ khởi đầu đã là biểu tượng hợp tác đầy ý nghĩa hơn mười năm qua giữa nhiều nước trên thế giới để phục vụ khoa học và nhân loại.

Bản đồ gene cho chúng ta thấy từ nguyên thủy có sự hòa hợp và liên hệ mật thiết của mọi chủng tộc theo như chỉ số đồng nhất là 99.9%. Chúng ta mong mỏi rằng ngoài những tiến bộ sâu rộng cho khoa học, bộ môn sinh học sẽ tiếp tục cống hiến cho nhân loại những nhận thức căn bản về nguyên thủy của mình để cùng chia xẻ, xây dựng một thế giới hòa bình và thịnh vượng trong kỷ nguyên mới.

Đối với Việt Nam chúng ta, kết quả chương trình nghiên cứu bộ gene của người là một tin phấn khởi để hướng về những sinh hoạt nghiên cứu trong tương lai. Trong đó việc nghiên cứu và ứng dụng những hệ thống di truyền để xác định bản chất gene của chủng tộc Việt Nam; kỹ thuật SNPs cũng giúp khai phá những dị tính của gene ở người Việt có liên hệ đến bệnh lý. Ở một khía cạnh khác, việc phân tích gene của các tài nguyên sinh học cũng sẽ đóng vai trò quan yếu vì bản tính đặc thù của gene ở mỗi vùng. Từ những nghiên cứu này, chúng ta sẽ có những khám phá về bản chất di truyền của chủng tộc Việt Nam, một trong những đặc thái của những khác biệt đã tạo nên hệ thống gene muôn hình của nhân loại.

Ghi chú:
Về tham khảo cho các phương thức kể trên, các bạn có thể theo dõi chương trình khoa học của các trung tâm nghiên cứu genomics như European Molecular Biology Laboratory (EMBL), The DNA databas of Japan (ĐBJ) (về cấu trúc và dữ liệu gene); Genome Database (GDB) (về dữ kiện di truyền); GeneMark Genscan (về những gene mới); Merk Gen Index (về hoạt tính gene); Millenium Pharmaceuticals Human Genome Sciences (về chuỗi gene - gene microarray); Orchid Biosciences, Variagenics (SNP); Lexicon Genetics, Exelixis (về chức năng của gene - functional genomics); Genomic Solution (về cấu trúc proteni) (proteonomics); Caliper Technologies và Aclara (protein/DNA-chip); Incyte Pharmaceuticals, Inc., InforMax, Inc., Pangea Systems Inc., Celera Genomics (về điện-toán sinh-học - bio-informatics) và còn rất nhiều cơ quan khác. Ngoài những phương thức trên, những trung tâm này thường có nhiều chương trình hoạt động khác bao gồm lãnh vự bộ gene (genomics).

• Nhà Văn Hoàng Tiến Đòi Csvn Ngưng Khủng Bố Nhân Quyền
• Kỳ Bí: Ma Lực Của Trù Ếm
• Lịch Sinh Hoạt Cộng Đồng
• Mông Cổ: 5 Triệu Gia Súc Chết, Quốc Tế Cứu Trợ